Abstract
There are several possible approaches to assessing the blood lipid results presented in the laboratory protocols: it is possible to assess whether the results are within the range of the reference population limits, whether they are within the recommended ranges or whether the target values are reached. The assessment of blood lipid values should therefore always be entirely individual depending on the indication in which these laboratory tests was performed and taking into account all available clinical and anamnestic information about the patient.
Key words: cardiovascular disease, reference ranges, total cholesterol, LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, triglycerides
Úvod
Krevní lipidy patří k velmi často stanovovaným analytům v laboratořích klinické biochemie. Nejčastějším důvodem k vyšetření je posouzení rizika kardiovaskulárních onemocnění (KVO) jak u osob v primární prevenci KVO, tak i u nemocných s již manifestním KVO. Vyšetření koncentrace celkového (total) cholesterolu (TC), LDL cholesterolu (LDL-C), HDL cholesterolu (HDL-C) a triglyceridů (TG) je ale indikováno i v řadě jiných klinických situací, např. při posuzování stavu výživy, při parenterální/enterální výživě, u kriticky nemocných, u nemocných s ataky akutní pankreatitidy, u některých vzácných metabolických onemocnění (např. glykogenózy, abetalipoproteinemie, sitosterolemie) a dalších onemocnění/stavů. Při hodnocení výsledků krevních lipidů je důležité mít na mysli jak vlivy preanalytické (ovlivnění hladiny krevních lipidů tím, co se dělo před odběrem krve), tak i postanalytické aspekty, především hodnocení výsledku ve vztahu k tomu, co bývá nazýváno „normální hodnoty“. U většiny analytů měřených v klinických laboratořích (aminotransferázy, urea, kreatinin, bilirubin, bílkoviny a desítky dalších), jsou normální (referenční) meze stanovené jako 2,5–97,5 percentil zdravé populace a jsou prakticky neměnné v čase. V případě krevních lipidů však tento přístup na základě stanovení referenčních mezí nemusí být optimální a je otázkou, jaké rozmezí má být považováno za „normální“ či „fyziologické“: zda to mají být populační referenční meze, hodnoty doporučené odborníky, nebo hodnoty cílové. Rozhodování ošetřujícího lékaře pouze na základě toho, zda jsou naměřené hodnoty v rozmezí „normálních hodnot“ uvedených laboratoří na výsledkovém listu, může proto někdy vést k nesprávné interpretaci výsledků pro konkrétního pacienta.
Populační referenční meze
Referenční rozmezí jsou pro většinu měřených analytů stanovena jako interval, ve kterém leží 95 % výsledků referenční („zdravé“ či „průměrné“) populace, jde tedy nejčastěji o 2,5–97,5 percentil. Interval je často také odlišný dle věku a pohlaví. Informace na nálezovém listu z laboratoře o překročení referenčních mezí by měla upozornit ordinujícího lékaře na to, že výsledek je s velkou pravděpodobností „nefyziologický“, tedy že může vyžadovat z jeho strany nějakou reakci. Referenční meze stanovené jako 2,5–97,5 percentil jsou ale z tohoto pohledu pro posuzování výsledků krevních lipidů nevhodné. Nerespektují totiž skutečnost, že riziko KVO vzrůstá zároveň s rostoucí koncentrací TC, resp. LDL-C v krvi a výrazný nárůst rizika nastává již od hodnot, které má významná část „zdravé“ či „referenční“ populace, a to bez ohledu na věk a pohlaví (Baigent et al., 2010, 1670–1681; Ference et al., 2017, 2459–2472).
Doporučené hodnoty
Jde o meze (nebo spíše „cut-off“ hodnoty) krevních lipidů doporučené konsenzem odborníků pro prevenci KVO. Tedy jde o hodnoty doporučené pro hodnocení „zdravé populace“ v primární prevenci KVO (je to obdoba doporučených cut-off hodnot pro glykemii, jejichž překročení zařazuje pacienta do kategorie prediabetu nebo diabetu bez ohledu na populační referenční meze). Je proto vhodné, aby laboratoře, stanovující koncentraci krevních lipidů, neuváděly na nálezových listech jako hodnoticí meze hranice 2,5 a 97,5 percentilu určité populace, ale raději hodnoty doporučené pro prevenci KVO (Nordestgaard et al., 2016, 1944–1958; Soška et al., 2010, 45–46). Takové doporučené hodnoty jsou (pro dospělou populaci) nezávislé na věku a pohlaví (tabulka č. 2). Je ale nutno počítat s tím, že doporučené hodnoty se v průběhu času mění tak, jak se mění znalosti o rizikovosti konkrétních hladin krevních lipidů.
Cílové hodnoty
Jsou definovány pro LDL-C a non-HDL-C (a také pro apolipoprotein B), tedy pro ty analyty, které jsou prokázaným nezávislým rizikovým faktorem pro KVO a byly v klinických studií se snižováním krevních lipidů cílem intervence (Robinson, Wang, Smith, & Jacobson, 2009, 316–322; Boekholdt et al., 2012, 1302–1309). Tyto hodnoty jsou odlišné pro různé skupiny populace podle toho, jaké je u nich riziko fatální KV příhody ve výhledu 10 let. Existují 4 kategorie rizika: velmi vysoké, vysoké, střední a nízké. Odborná doporučení uvádějí přesná kritéria pro osoby, spadající do vysokého či velmi vysokého rizika (Piepoli et al., 2016, 2315–81). U osob, které nesplňují kritéria vysokého či velmi vysokého rizika, je výše jejich rizika odečítána z tabulek SCORE (Catapano et al., 2016, 2999–3058) (tabulka č. 1). Cílové hodnoty LDL-C a non-HDL-C jsou pro jednotlivé kategorie rizika stanoveny konsenzem odborníků, a to na základě výsledků klinických studií, které prokázaly, že dosažení té které konkrétní hodnoty zlepšilo prognózu dané skupiny populace v určité kategorii rizika (Piepoli et al., 2016, 2315–81) (tabulka č. 3). Tyto cílové hodnoty se ale v průběhu času postupně snižují na základě výsledků nových intervenčních studií s hypolipidemiky. Protože v případě LDL-C zatím stále platí, že (z hlediska prevence KVO) „čím níže, tím lépe“, je obtížené určit, jaká je vlastně dolní mez „fyziologických“ hodnot LDL-C.
Co tedy uvádět na nálezových listech z laboratoře jako „normální hodnoty“ krevních lipidů? Ideální by jistě bylo uvádět hodnoty cílové. To ale není možné, protože laboratoř nemá k dispozici klinické a anamnestické údaje nutné k tomu, aby konkrétního pacienta zařadila do správné kategorie rizika. Neměly by ale být používány ani referenční meze, stanovené jako 2,5 až 97,5 percentil naší populace, jelikož nezohledňují naše znalosti o rizikovosti konkrétních hladin krevních lipidů. Za optimální kompromisní variantu je proto považováno uvádět hodnoty „doporučené“ (viz výše). Tento přístup doporučuje i nejnovější konsenzus European Atherosclerosis Society a European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine z roku 2016, který některé „cut-off“ hodnoty uvádí (tabulka č. 4) (Nordestgaard et al., 2016, 1944–1958). Na tomto místě je nutné konstatovat, že Česká společnost pro aterosklerózu a Česká společnost klinické biochemie dospěly ke stejnému konsenzu a k doporučení, publikovanému v naší odborné literatuře, již o 6 let dříve, tedy již v roce 2010 (Soška et al., 2010, 45–46).
I tato varianta ale má svoje úskalí, protože doporučené „cut-off“ hodnoty byly stanoveny konsenzem Evropských společností z roku 2016 pro horní mez u TC, LDL-C, TG, non-HDL-C a pro dolní mez u HDL-C (tabulka č. 4) (Nordestgaard et al., 2016, 1944–1958). Je tedy otázkou, jaké jsou opačné optimální meze, tedy dolní meze pro TC, LDL-C, TG, non-HDL-C a horní mez pro HDL-C. Tyto opačné strany optimálních mezí by v sobě měly zahrnovat i nejpřísnější „cílové“ hodnoty krevních lipidů a lipoproteinů dosahovaných při intenzivní hypolipidemické terapii např. u nemocného po srdečním infarktu. Evropský konsenzus z roku 2016 se problematikou těchto opačných mezí bohužel vůbec nezabývá, existenci tohoto dosti zásadního problému v textu ani nezmiňuje, a ponechává tedy na každé jednotlivé laboratoři, jaké řešení zvolí a jaké „cut-off“ hodnoty použije. Naproti tomu konsenzus českých odborných společností z roku 2010 se zabýval i touto otázkou (Soška et al., 2010, 45–46). Protože jednoznačné a ideální řešení neexistuje, doporučil tento konsenzus použít jako dolní mez pro TC, LDL-C, TG, non-HDL-C hodnoty 2,5 percentilu (u HDL-C 97,5 percentilu) populačních hodnot ze studie NORIP 2000 (Rustand et al., 2004, 271–284), které tomuto požadavku relativně dobře vyhovovaly. Takto získané číselné údaje pro horní a dolní „referenční“ mez krevních lipidů byly označeny jako „hodnoticí meze“, které jsou tedy pragmatickou kombinací dvou principiálně odlišných postupů – konceptu doporučených hodnot, získaných z doporučení pro prevenci a léčbu KVO (horní meze pro TC, LDL-C, TG, non-HDL-C a dolní meze pro HDL-C) a konceptu referenčních populačních hodnot, získaných na podkladě výsledků mezinárodní studie (dolní meze pro TC, LDL-C, TG, non-HDL-C a horní meze pro HDL-C (tabulka č. 2). Tato česká doporučení byla publikována v několika odborných časopisech s cílem, aby laboratoře klinické biochemie v ČR toto stanovisko respektovaly, aby jeden a tentýž pacient neměl odlišně hodnocené výsledky krevních lipidů podle toho, v jaké laboratoři bylo měření provedeno (Soška et al., 2010, 45–46).
Vyhodnocení výsledku měření krevních lipidů na nálezech z laboratoře podle výše uvedeného konceptu je kompromisním přístupem, který vyhovuje většinové populaci v primární prevenci KVO (nízké a střední riziko KVO dle tabulek SCORE). U osob spadajících do kategorií vysokého a velmi vysokého rizika je ale třeba použít při hodnocení výsledků individuální přístup se znalostí cílových hodnot LDL-C (nebo non-HDL-C) pro danou kategorii rizika (Catapano et al., 2016, 2999–3058). Stejně tak tento koncept nelze využít např. pro diagnostiku familiární hypercholesterolemie, neboť je nutné použít jiná kritéria LDL-C, a to v závislosti na věku probanda (tabulka č. 5) (Williams et al., 1993, 171–176). Hodnocení výsledků pak může komplikovat i situace, kdy pacient přichází na vyšetření v době užívání nějakého hypolipidemika předepsaného na jiném pracovišti, a výsledky jsou touto léčbou významně změněny.
Relativně novým problémem je v posledních letech i nastavení dolní cut-off hodnoty pro TC, ale především pro LDL-C. Od doby, kdy byl publikován český konsenzus (rok 2010), již byly dokončeny další intervenční studie s účinnými hypolipidemiky nebo jejich kombinacemi a dosažené hodnoty LDL-C, které opět dále snížily riziko KVO, jsou již nižší, než je 2,5 percentil české populace (ten byl 1,2 mmol/l). Evropská doporučení pro prevenci KVO z roku 2012 uváděly cílovou hodnotu LDL-C pro osoby ve velmi vysokém riziko KVO < 1,8 mmol/l (Perk et al., 2012, 1635–1701). Nejnovější doporučení z roku 2016 sice tuto hodnotu ponechávají, ale doplňují k tomu konstatování, že má-li pacient v nejvyšší kategorii rizika výchozí LDL-C v rozmezí 1,8–3,5 mmol/l, je doporučeno jeho další snížení o 50 % (Piepoli et al., 2016, 2315–81) (tabulka č. 5). Tedy při výchozí koncentraci 1,8 mmol/l má být LDL-C snížen až na 0,9 mmol/l!
Jiný přístup k posuzování toho, zda je hladina krevních lipidů fyziologická, pak musí být v situacích, kdy jsou lipidy vyšetřovány např. v indikaci posuzování stavu výživy (malnutrice) či u kriticky nemocných (prognóza), při parenterální/enterální výživě atd. V těchto případech může být klíčové právě hodnocení dolní „cut-off“ hodnoty pro TC a LDL-C, eventuálně i triglyceridy. Nemáme-li ale průkazné informace o tom, jaká je nejnižší, ještě „fyziologická“ koncentrace těchto analytů, může být obtížné výsledky krevních lipidů správně interpretovat. Pro tyto klinické situace může být proto někdy užitečnější hodnocení trendu než hodnocení jednotlivé konkrétní naměřené hodnoty sledovaného parametru. Co se týče hodnocení koncentrace TG u pacientů s těžkou hypertriglyceridemií, která zvyšuje riziko akutní pankreatitidy, za „cílovou“ hodnotu výrazně omezující riziko pankreatitidy je považována hladina < 9–10 mmol/l. Pro srovnání – optimální koncentrace TG z hlediska prevence KVO je < 1,7 mmol/l (Catapano et al., 2016, 2999–3058).
Závěr
Posuzování toho, zda je výsledek vyšetření krevních lipidů „fyziologický“, by mělo být vždy individuální a závislé na tom, v jaké indikaci bylo vyšetření prováděno a také jakého pacienta máme před sebou, tedy se znalostí jeho anamnézy, klinického stavu, životního stylu, souběžné medikace i ostatních laboratorních nálezů.
Prof. MUDr. Vladimír Soška, CSc.
Oddělení klinické biochemie FN u sv. Anny v Brně
vladimir.soska@fnusa.cz
LITERATURA
• Baigent, C., Blackwell, L., Emberson, J., Holland, L. E., Reith, C., Bhala, N. … Collins, R. (2010). Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 376, 1670–1681.
• Boekholdt, S. M., Arsenault, B. J., Mora, S., Pedersen, T. R., LaRosa, J. C., Nestel, P. J. … Kastelein, J. J. (2012). Association of LDL cholesterol, non-HDL
cholesterol, and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins: a meta-analysis. JAMA, 307, 1302–1309.
• Catapano, A. L., Graham, I., De Backer, G., Wiklund, O., Chapman, M. J., Drexel, H… Zamorano J. L. (2016). 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management
of Dyslipidaemias. European heart journal, 37, 2999–3058.
• Cífková, R., Býma, S., Češka, R., Horký, K., Karen, I., Kunešová, M. … Škrha, J. (2005). Prevence kardiovaskulárních onemocnění v dospělém věku. Společné
doporučení českých odborných společností. Vnitřní lékařství, 51, 1021–36.
• Ference, B. A., Ginsberg, H. N., Graham, I., Ray, K. K., Packard, C. J., Bruckert, E. … Catapano, A. L. (2017). Low-density lipoproteins cause atherosclerotic
cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. European heart journal, 38, 2459–2472.
• Nordestgaard, B. G., Langsted, A., Mora, S., Kolovou, G., Baum, H., Bruckert, E. … Langlois, M. (2016). Fasting is not routinely required for determination
of a lipid profile: clinical and laboratory implications including flagging at desirable concentration cut-points-a joint consensus statement from the European Atherosclerosis Society and European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. European heart journal, 37, 1944–1958.
• Perk, J., De Backer, G., Gohlke, H., Graham, I., Reiner, Z., Verschuren, M. … Zannad F. (2012). European Guidelines on cardiovascular disease prevention
in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention
in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). European heart journal, 33, 1635–1701.
• Piepoli, M. F., Hoes, A. W., Agewall, S., Albus, C., Brotons, C., Catapano, A. L. … Verschuren, W. M. (2016). 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts): Developed with the special contribution of the European
Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European heart journal, 37, 2315–81.
• Robinson, J. G., Wang, S., Smith, B. J., & Jacobson, T. A. (2009). Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterol reduction
and coronary heart disease risk. Journal of the American College of Cardiology, 53, 316–322.
• Rustad, P., Felding, P., Franzson, L., Kairisto, V., Lahti, A., Mårtensson, A. … Uldall, A. (2004). The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended
reference intervals for 25 common biochemical properties. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation, 64, 271–284.
• Soška, V., Zima, T., Friedecký, B., Franeková, J., Buryška, J., Palička, V. … Češka, R. (2010). Společné doporučení České společnosti klinické biochemie
ČLS JEP a České společnosti pro aterosklerózu ČLS JEP ke sjednocení hodnoticích mezí krevních lipidů a lipoproteinů pro dospělou populaci. Klinická biochemie
a metabolismus, 18, 45–46.
• Williams, R. R., Hunt, S. C., Schumacher, M. C., Hegele, R. A., Leppert, M. F., Ludwig E. H., Hopkins, P. N. (1993). Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. The American journal of cardiology, 72: 171–176.
