Klinický dopad mutací nejasného významu u karcinomu prsu

ÚVOD
Nemocní s dědičným karcinomem prsu tvoří vysoce rizikovou skupinu onkologických pacientů. Nosičství patogenní mutace v nádorových predispozičních genech je důležitým prognostickým a v některých případech (například BRCA 1/2) i prediktivním faktorem.

METODY A VÝSLEDKY
Kromě identifi kace jasně patogenních variant může genetická analýza u indikovaných osob zjistit i přítomnost doposud nepopsaných genetických změn. Jejich interpretace klinickým genetikem není jednoduchá, protože není zřejmé, zda má přítomnost varianty dopad na výsledný fenotyp (nádorovou predispozici), nebo zda tento fenotyp neovlivňuje. Pro klasifi kaci všech genetických variant se v současnosti používají kritéria IARC (1), která rozdělují význam zachycených variant do pěti kategorií. Varianty třídy 4 a 5 identifi kují patogenní a pravděpodobně patogenní mutace, které se s více než 95% pravděpodobností podílejí na zjevné nádorové predispozici. Varianty třídy 1 a 2 zahrnují naopak nepatogenní varianty asociující se s nádorovou predispozicí s pravděpodobností menší než 5 %. Nejrozsáhlejší skupinu všech zachycených změn tak zatím tvoří varianty třídy 3, pro které se vžilo popisné označení varianty nejasného významu. Reklasifi kace variant nejasného významu do třídy 1–2 nebo 4–5 je předmětem preklinického výzkumu a zahrnuje široké spektrum metod molekulární a buněčné biologie a přístupů klinické genetiky s genealogickým šetřením v postižených rodinách.

Z pohledu klinického onkologa reprezentují varianty nejasného významu nekonkluzivní výsledek genetické analýzy a na základě jejich přítomnosti nelze modifi kovat klinická doporučení a postupy, které odpovídají diagnostice a léčbě osob bez identifi kace nádorové predispozice. Jejich uvádění v klinické zprávě je proto sporné a v řadě zemí uváděny nejsou.

Vývoj v interpretaci variant nejasného významu i v jejich „reportování“ se však velmi rychle mění na základě nových poznatků klinické onkogenetiky. V případě reklasifi kace variant nejasného významu na varianty třídy 4 a 5 by o této skutečnosti měl být referující onkolog informován klinickým genetikem, který indikoval vyšetření a interpretoval jeho výsledky.

ZÁVĚR
Přestože je dopad mutací nejasného významu klinicky malý, je nezbytné anticipovat jejich budoucí reklasifi kaci, která může v některých případech vést k zařazení variant nejasného významu mezi patogenní mutace třídy 4 a 5, se související změnou léčebných a dispenzárních opatření u nosiče mutace.

Prezentace ke stažení

• MUDr. Michal Vočka, Ph.D. – Klinický dopad mutací nejasného významu u karcinomu prsu - Vočka