Časový faktor v radioterapii nádorů hlavy a krku

Autor: MUDr. Michaela Jirkovská

Časový faktor hraje v radioterapii spinocelu­lárních karcinomů klíčovou roli. Celková doba trvání ozařovací série je signifikantně spjata s lokální kontrolou i vlivem na přežití pacientů. Hlavním důvodem je rychlá repopulace nádo­rových buněk během přerušení léčby a každý den prodloužení radioterapie spinocelulárních nádorů hlavy a krku znamená cca 1–1,5% ztrátu lokální kontroly onemocnění [Barton MB, et al. Radiother Oncol 1992; 23(3):137-143]. Menší vý­znam má časové období od stanovení diagnó­zy do zahájení radikální léčby (1% ztráta lokální kontroly za každý týden čekací doby). Rychlost růstu nádoru lze hodnotit zdvojovací dobou (vo­lume doubling time, VDT). Nádory rostou rych­le, je-li krátký buněčný cyklus (T), vysoká růstová frakce (GF) a nízké ztráty buněk (cell loss factor, CLF). U ORL nádorů je průměrná růstová frakce mezi nádory cca 20 % a při léčbě se tato frakce zvyšuje – akcelerovaná repopulace (u ORL nádo­rů nastupuje na konci 3. týdne RT). Potenciální zdvojovací doba (PDT) odpovídá zdvojnásobení objemu nádoru, pokud by nebyly žádné ztráty buněk (u ORL nádorů je PDT průměrně 5 dní). Klinicky se projevující pomalý růst některých ná­dorů může být výsledkem vysokých buněčných ztrát, což je typické právě pro spinocelulární nádory hlavy a krku (ztráty buněk např. do trá­vicího traktu jsou přes 90 %) a výsledná zdvojo­vací doba (VDT) je průměrně 45 dní [Joiner MC, van der Kogel A: Basic Clinical Radiobiology, 5th Edition, 2019]. Prodloužení celkové doby ra­dioterapie vede ke snížení lokální kontroly a na­opak akcelerace série radioterapie vede ke zvý­šení biologického účinku. Hodnota dávky, které odpovídá vyšší účinek, přepočítaná na den, byla nazvána faktor denní repopulace (D) a u ORL nádorů odpovídá cca 0,7 Gy/den. Každé urych­lení ozařovacího režimu přináší zvýšení protiná­dorového účinku, ale i vyšší vliv na zdravé tkáně. V praxi se násobí počet „urychlených“ dní hod­notou D a přičítá se k celkové ekvivalentní dávce EQD2. Metaanalýza studií s alterovanými (akce­lerovanými, hypofrakcionovanými či hyperfrak­cionovanými) režimy radioterapie u nádorů hla­vy a krku MARCH (metaanalysis of radiotherapy in carcinoma of head & neck) u více než 11 423 pacientů ve 33 studiích prokázala nejen statis­ticky významnou redukci lokálních recidiv, ale i statisticky signifikantní zlepšení celkového přežití pacientů. Absolutní benefit v 5 letech je 3,1 % (95% CI 1,3–4,9) a v 10 letech 1,2 % (95% CI 0,8–3,2). Nejlepší efekt má hyperfrakcionace, která zlepšuje celkové přežití v 5 letech o 8,1 % a v 10 letech po léčbě o 3,9 %. Součástí studie byla i analýza vlivu konkomitantní normofrak­cionované chemoradioterapie ve srovnání s al­terovanými frakcionačními režimy bez che­moterapie (986 pacientů v 5 studiích). Celkové přežití bylo u samotného alterovaného režimu horší o 5,8 % v 5 letech a o 5,1 % horší v 10 letech než u konkomitantní chemoradioterapie [La­cas B, et al. Lancet Oncol. 2017;18(9):1221–1237]. Další velká metaanalýza alterovaných režimů a chemoradioterapie z dat 72 studií s účastí 21 868 pacientů prokázala opět nejvyšší efekt použití hyperfrakcionace a akcelerované hy­perfrakcionace, s dalším přidaným benefitem konkomitantní chemoterapie [Liu Y. OncoTar­gets and Therapy. 2018;11:5465–5483]. Význam délky interfrakčního intervalu u hyperfrakcio­nace vyplynul ze studie RTOG 8313, která proká­zala zhoršení akutních reakcí při intervalu mezi frakcemi méně než 4,5 hodiny [Fu KK, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Jun 15;32(3):577-88]. Mírně akcelerovaný režim konkomitantní CHRT umožňuje bezpečné zkrácení režimu RT [Son­gthong AP. Radiat Oncol. 2015;10:166].

 CÍL

Ovlivnění lokální kontroly, přežití bez nemoci a celkového přežití délkou ozařovací série.

 METODIKA

V retrospektivním zhodnocení souboru 549 pa­cientů (103 žen a 446 mužů) léčených radikální CHRT/RT pro lokálně pokročilý spinocelulární karcinom ORL oblasti v letech 2008–2016 ve FN v Motole došlo ke zkrácení celkové doby radio­terapie z 51 dnů (1998–2003) na 49 dnů (2004 až 2009) a na 47 dnů (2010–2016). 11,5 % pacientů nedokončilo radikální radioterapii dle plánu. Technikou IMRT-SIB bylo léčeno 251 pacientů (45,7 %) a 298 pacientů (54,3 %) technikou 3D CRT. Technika IMRT je spojena s kratší celkovou dobou RT. Detailnější analýza časového faktoru byla provedena u pacientů s nádory dutiny úst­ní (42 %), orofaryngu (12 %), nasofaryngu (6 %), laryngu (18 %) a hypofaryngu (22 %) léčených technikou IMRT, kteří dokončili radikální RT. Většina pacientů měla nemetastatické sta-dium IV (70 %), nikotinismus byl přítomen u 77 % pacientů, medián velikosti nádorového obje­mu byl 55 cm (55–68) a medián doby trvání ra­dioterapie 48 dní (45–80). Statisticky význam­né prediktory lokální kontroly v multivariační analýze byly: nádorový objem, celková doba RT a věk. Pro přežití bez nemoci: nádorový objem, klinické stadium, celková doba RT, aplikace konkomitantní CHRT a p16 pozitivita. Celkové přežití bylo v multivariační analýze významně ovlivněno celkovou dobou RT, velikostí nádoro­vého objemu, klinickým stadiem a pozitivitou p16.

 ZÁVĚR

Vliv celkové doby trvání radikální RT na úspěš­nost léčby je jedním z nejsilnějších faktorů ovliv­ňujících lokální kontrolu, přežití bez nemoci i celkové přežití pacientů s nádory hlavy a krku v reálné klinické praxi. Dodržování standardních postupů kompenzace pauzy v radioterapii vede k zabránění nepříznivého vlivu prolongace oza­řovací série.

Prezentace ke stažení

• MUDr. Radka Lohynská, Ph.D., MUDr. Michaela Jirkovská – Časový faktor v radioterapii nádorů hlavy a krku