Souhrn
Diabetes mellitus je onemocnění řadící se mezi civilizační choroby a v jeho důsledku může docházet k rozvoji závažných pozdních komplikací, jako je diabetická nefropatie, což je jedna z hlavních příčin terminálního selhání ledvin. Cílem této studie bylo studium deficitu hořčíku, který by byl možným markerem diabetické nefropatie, dále také studium hydratace pacientů s diabetem mellitem. Byla provedena monocentrická, prospektivní, otevřená kohortní studie, které se zúčastnilo 258 pacientů s diagnózou diabetes mellitus. Byl prokázán statisticky významný rozdíl (p = 0,013) v poměru Mg/kreatinin u deficitu hořčíku mezi diabetiky s pozitivní a negativní mikroalbuminurií. Dále bylo prokázáno, že s rostoucím věkem vzrůstá nedostatek hořčíku v organismu, tento trend je výraznější u diabetiků s pozitivní mikroalbuminurií, ve které byl shledán významný nedostatek hořčíku. Hydratace u pacientů s diabetem mellitem byla shledána na základě stanovené osmolality moče u většiny pacientů v referenčním rozmezí, dehydratace byla prokázána pouze u 2,3 % pacientů.
Klíčová slova: diabetes mellitus, magnezium, magnezurie, mikroalbuminurie, osmolalita, diabetická nefropatie, hydratace, glomerulární filtrace
Summary
Diabetes mellitus is a civilization disease and can lead to the development of serious late complications such as diabetic nephropathy, which is one of the main causes of terminal renal failure. The aim of this study was to study magnesium deficiency, which would be a possible marker of diabetic nephropathy. Furthermore, the study also examines the hydration state of patients with diabetes mellitus. A monocentric, prospective, open cohort study was performed in 258 patients diagnosed with diabetes mellitus. A statistically significant difference (p = 0.013) in the Mg/Creatinine ratio in magnesium deficiency was demonstrated between diabetics with positive and negative microalbuminuria. Moreover, it has been shown that magnesium deficiency increases with age, this trend is more pronounced in diabetics with positive microalbuminuria. The hydration state of the studied group of patients was evaluated on the basis of urine osmolality and in most of these patients it was in the reference range. Dehydration was demonstrated in only 2.3% of patients.
Key words: diabetes mellitus, magnesium, magnesuria, microalbuminuria, osmolality, diabetic nephropathy, hydration, glomerular filtration
Úvod
Diabetes mellitus je onemocnění řadící se mezi civilizační choroby, jedná se o skupinu metabolických poruch charakterizovaných hyperglykemií způsobenou vadami v sekreci inzulinu, v účincích inzulinu, případně v obojím (1). Diabetem mellitem v České republice trpí přibližně 950 000 lidí, každý rok je diagnostikováno zhruba 10 000 nových případů a toto onemocnění představuje čtvrtou nejčastější příčinu úmrtí (2, 3). Drtivá většina případů diabetu mellitu spadá do dvou etiopatogenetických kategorií, kdy naprostou většinu nemocných tvoří pacienti s diabetem 2. typu. Diabetem 1. typu trpí přibližně 7 % nemocných (1, 2).
V důsledku tohoto onemocnění se objevují nejprve akutní komplikace, mezi které patří hyperglykemické a hypoglykemické stavy a jejich následky, kdy mezi akutní život ohrožující důsledky nekontrolovaného diabetu patří právě hyperglykemie, ketoacidóza a hyperosmolární hyperglykemický neketotický syndrom (3, 4). Dále se mohou objevovat závažné pozdní komplikace, mezi které patří například diabetická retinopatie s možnou ztrátou vidění, periferní neuropatie s rizikem vředů na nohou, amputací apod. a nefropatie vedoucí k selhání ledvin (1). Zhruba u 25 % diabetiků se nakonec vyvine onemocnění ledvin (5).
Právě diabetická nefropatie je jednou z hlavních příčin terminálního renálního selhání a odpovídá za 30 až 50 % všech případů vyžadujících transplantaci ledvin (5). Při tomto onemocnění dochází k závažnému poškození bazální glomerulární membrány, což vede ke zvýšené permeabilitě glomerulární kapilární stěny pro makromolekuly (6, 7).
Mezi klinické projevy tohoto onemocnění patří hypertenze, narůstající proteinurie, resp. albuminurie, dále progresivní pokles glomerulární filtrace až terminální selhání ledvin. Hlavní léčebnou metodou při terminálním selhání ledvin jsou dialyzační strategie, jako je hemodialýza, peritoneální dialýza, příp. transplantace ledvin. Prognóza dialyzovaných pacientů s diabetickou nefropatií, vzniklou na podkladě diabetu, není příznivá. V důsledku vysoké komorbidity a kumulace rizikových faktorů na dialyzační léčbě přežívá 30,2 % diabetiků po dobu 5 let (8).
V prognóze nemocných má zásadní význam včasná diagnóza a léčba diabetické nefropatie. Recentní studie (9, 10) popisují hypomagnezemii jako možný prediktor diabetické nefropatie. Zároveň bývá snížená hladina magnezia v séru diabetiků považována za jeden z hlavních důvodů rozvoje terminálního renálního onemocnění, jelikož je snížená hladina magnezia v séru pravděpodobně odpovědná za rychlejší zhoršování funkce ledvin (10). Snížená hladina magnezia v organismu je navíc také spojena s diabetickými komplikacemi, jako je albuminurie (11).
Fyziologicky je močí vylučováno přibližně 5 % hořčíku přijatého v potravě, kdy právě ztráty magnezia močí jsou oproti jiným iontům vyšší, což také může představovat další riziko v ohrožení organismu deficitem magnezia a vést k prohloubení výše uvedených komplikací u pacientů s diabetickou nefropatií (12).
Vzhledem k tomu, že krevní plazma, tedy magnezemie, není vhodným ukazatelem hladiny tohoto intracelulárního minerálu, taktéž hodnoty v erytrocytech nemají validní výpovědní hodnotu, v praxi lze využít stanovení magnezurie, resp. poměr magnezia ke kreatininu v moči (Mg/krea).
Cílem této studie bylo studium deficitu hořčíku, který by byl možným markerem diabetické nefropatie, dále také studium hydratace pacientů s diabetem mellitem a případné navržení optimálního rehydratačního schématu s obsahem hořčíku.
Metodika
Pacienti a design studie
Byla provedena monocentrická, prospektivní, otevřená kohortní studie. Všechny postupy a vyšetření byly schváleny Etickou komisí Fakultní nemocnice Hradec Králové (ref. číslo: 201912 SO4O, podle Helsinské deklarace, červen 1964, a jejích pozdějších novel). Studovanou skupinu tvořilo 258 pacientů starších 18 let s diagnózou diabetes mellitus, kdy se u 108 pacientů jednalo o diabetes 1. typu a u 150 pacientů o diabetes 2. typu. Dále byla vyšetřena kontrolní skupina, kterou tvořilo 105 zdravých jedinců.
Analytické metody
U studované skupiny pacientů s onemocněním diabetes mellitus byla vyšetřena mikroalbuminurie kvůli diagnostice diabetické nefropatie. Albumin v moči byl měřen na přístroji Optilite (The Binding Site Group Ltd, Birmingham, United Kingdom). Dále byla u těchto pacientů stanovena magnezurie pomocí přístroje Cobas 8000 (Roche AG, Basel, Switzerland) a osmolalita moče na přístroji Osmo Station Om-6050 (Arkray, Amstelveen, Netherlands) kvůli zhodnocení stavu hydratace organismu. Také byla stanovena hladina kreatininu v moči, který posloužil k výpočtu poměrů albumin/kreatinin (ACR) a Mg/krea. Dále byl stanoven kreatinin v séru a byla vypočtena glomerulární filtrace. Tyto analyty byly taktéž měřeny na přístroji Cobas 8000.
U zdravých jedinců tvořících kontrolní skupinu byla pro porovnání stanovena hladina hořčíku a kreatininu v moči. Referenční rozmezí jednotlivých analytů pro moč jsou uvedena v tabulce č. 1.
Statistická analýza
Získaná data byla statisticky zpracována pomocí softwaru SigmaStat verze 14.5 (Systat Software Inc., US). Získaná data jsou prezentována jako medián (1.; 3. kvartil) nebo jako průměr ± směrodatná odchylka. Statistický rozdíl mezi skupinami byl testován pomocí Mann-Whitneyova rank-sum testu a p ≤ 0,05 je považováno za statisticky významné. Korelace parametrů byla testována pomocí Pearsonova nebo Spearmanova korelačního koeficientu.
Výsledky
Kontrolní skupina
Kontrolní skupinu tvořilo 105 zdravých jedinců zdravotnického a laboratorního personálu, 55 žen a 50 mužů. Počet jedinců kontrolní skupiny byl dostatečný pro vyhodnocení použitými statistickými testy. Průměrný věk kontrolní skupiny je 52,2 ± 15,1 let. Byla stanovena magnezurie 2,42 (1,78; 3,52) mmol/l a kreatinin v moči 10,16 (5,94; 14,39) mmol/l a z těchto údajů byl vypočten poměr Mg/krea 0,298 (0,197; 0,457). Ze získaných dat vyplývá, že 7,6 % kontrolní skupiny je postiženo deficitem hořčíku, 29,5 % pravděpodobným nedostatkem hořčíku a 62,9 % je v normě, jak je vidět na obrázku č. 1.
Pacientská skupina
Tato skupina byla tvořena 92 ženami a 166 muži, věkový průměr skupiny byl 55,6 ± 16,3 let. Hladina magnezia v moči v této skupině byla 2,37 (1,61; 3,79) mmol/l a hladina kreatininu v moči 7,65 (5,17; 11,79) mmol/l, z těchto hodnot byl vypočten poměr Mg/krea 0,31 (0,22; 0,47). Z těchto údajů je patrné, že 5,8 % pacientů s diabetem trpí nedostatkem magnezia, 31,4 % pacientů má pravděpodobně nedostatek magnezia a u 62,8 % je magnezurie fyziologická, jak je zřejmé z obrázku č. 2. Dále byla stanovena osmolalita moče 568,0 (419,3; 733,3) mmol/kg a glomerulární filtrace 1,42 (1,1; 1,7) ml/s/l kvůli zhodnocení hydratačního stavu jedinců.
Následně byla tato skupina rozdělena na dvě podskupiny. Jednou z nich byla podskupina pacientů s diabetem a pozitivní mikroalbuminurií, z celkového počtu 258 bylo těchto pacientů 100 (25 žen a 75 mužů), průměrný věk byl 57,4 ± 1,6 let. V této podskupině pacientů byla taktéž stanovena magnezurie 2,31 (1,65; 3,20) mmol/l, hladina kreatininu v moči 8,46 (5,91; 14,10) mmol/l a poměr Mg/krea 0,27 (0,20; 0,41). Na základě těchto dat je zřejmé, že 10,0 % pacientů s diabetem a pozitivní mikroalbuminurií trpí deficitem hořčíku, u 29,0 % je nedostatek hořčíku pravděpodobný a 61,0 % má fyziologické hodnoty magnezia, jak je vidět na obrázku č. 3. Medián glomerulární filtrace v této podskupině byl 6,0 (4,7; 7,9) ml/s/l a osmolality 602,0 (447,0; 744,0) mmol/kg, hyperosmolalita moče byla nalezena u 2,3 % pacientů. Množství albuminu v moči v této podskupině bylo 24,7 (13,7; 81,1) mg/l a poměr ACR 3,2 (1,6; 12,9) g/mol.
Druhou podskupinu tvořilo zbývajících 158 pacientů trpících diabetem a s negativní mikroalbuminurií, z tohoto počtu bylo 67 žen a 91 mužů, průměrný věk byl 54,4 ± 17,2 let. Hladina magnezia v moči u těchto pacientů byla 2,51 (1,53; 3,88) mmol/l a kreatininu 7,40 (4,79; 10,77) mmol/l. I v této podskupině byl stanoven poměr Mg/krea 0,27 (0,20; 0,41), na základě tohoto poměru 3,2 % pacientů s diabetem a negativní mikroalbuminurií trpí nedostatkem hořčíku, u 32,9 % pacientů je nedostatek magnezia pravděpodobný a u 63,9 % je hodnota magnezia v organismu fyziologická, jak je patrné z obrázku č. 4. Osmolalita moče v této skupině byla 534,5 (371,0; 731,8) mmol/kg a glomerulární filtrace 1,48 (1,18; 1,70) ml/s/l. Hodnoty albuminu v moči se v této podskupině nacházely pod mezí stanovitelnosti (10,1 mg/l), a proto není uveden ani ACR.
Deficit magnezia, resp. poměr Mg/krea v jednotlivých skupinách byl statisticky hodnocen pomocí testu One Way Anova. Byl prokázán statisticky významný rozdíl (p = 0,013) v poměru Mg/krea u deficitu hořčíku mezi diabetiky s pozitivní a negativní mikroalbuminurií (obrázek č. 5).
Získaná data z močových analýz byla dále korelována v jednotlivých souvislostech pro objasnění vlivu hydratace a hořčíku na diabetickou nefropatii. Korelace a p hodnoty jsou uvedeny v tabulce č. 2 a některé z nich také v regresních grafech (obrázky č. 2 až 5).
Diskuze
Na základě našich výsledků ze stanovení byl hydratační stav sledované skupiny v normě. Co se týče doporučení prostého hydratačního schématu, lze se na základě našich výsledků domnívat, že edukace diabetiků v poradně FN HK je v tomto ohledu dostačující.
S otazníkem jsou však magnezurie a suplementace doplňky s hořčíkem. V souladu s literaturou (11) jsme shledali významný nedostatek hořčíku pouze ve skupině pacientů s pozitivní mikroalbuminurií. U těchto pacientů lze doporučit zvýšený příjem hořčíku v biologicky dostupné formě.
Z obrázku č. 6 je zřejmé, že s rostoucím věkem vzrůstá nedostatek hořčíku v organismu, tento trend je výraznější u diabetiků s pozitivní mikroalbuminurií, nicméně je ale patrný v celé skupině diabetiků. Lze tedy předpokládat, že s rostoucím věkem může být rizikovým faktorem pro vznik nefropatie. Obdobně byla nalezena negativní korelace osmolality moče k věku diabetiků (obrázek č. 9).
Dále z obrázku č. 8 vyplývá, že s klesající glomerulární filtrací, která svědčí pro postižení ledvin, klesá osmolalita u pacientů s diabetem a pozitivní mikroalbuminurií. Zároveň je z naměřených dat patrné, že s rostoucím nedostatkem hořčíku vzrůstá osmolalita moče. Dále bylo zjištěno, že s klesající albuminurií vzrůstá osmolalita, a tudíž i s klesajícím poměrem ACR vzrůstá osmolalita. Na základě obrázku č. 7 se dá usuzovat, že s klesající glomerulární filtrací vzrůstá nedostatek hořčíku v organismu. Také bylo prokázáno, že s rostoucím nedostatkem hořčíku rovněž vzrůstá albuminurie.
Společným jmenovatelem těchto změn může být nemocí a věkem podmíněné snížení koncentrační schopnosti ledvin tubulární dysfunkcí, což vede k nižší koncentraci solutů v moči, riziku dehydratace a nižší schopnosti tubulů šetřit s magneziem. Tato populace pacientů má tedy vyšší potřebu dostatečné hydratace i příjmu magnezia k zajištění potřeb organismu.
Závěr
Cílem tohoto projektu bylo studium deficitu hořčíku, který by byl testován jako možný marker u diabetické nefropatie. Podle dosažených výsledků byly shledány výraznější rozdíly u skupiny s postižením ledvin.
Hydratace u pacientů s diabetem mellitem byla shledána na základě stanovení osmolality moče u většiny pacientů v referenčním rozmezí. Dehydrataci lze předpokládat pouze u 2,3 % pacientů. Hydratační stav studované skupiny byl dostačující.
Optimální rehydratační schéma s obsahem hořčíku pro pacienty s diabetem mellitem je vhodné navrhovat vždy na základě stanovení poměru hořčíku ke kreatininu v moči jednoduchou a neinvazivní metodou. U pacientů s pozitivní mikroalbuminurií doporučit zvýšený příjem hořčíku v biologicky dostupné formě.
Tato studie byla podpořena grantem společnosti AQUALIFE Institut.
Ing. Adéla Tomášová
Ústav klinické biochemie a diagnostiky Fakultní nemocnice Hradec Králové
e-mail: adela.tomasova@fnhk.cz
RNDr. Mgr. Alena Tichá, Ph.D.
Ústav klinické biochemie a diagnostiky Fakultní nemocnice Hradec Králové
MUDr. Radomír Hyšpler, Ph.D.
Ústav klinické biochemie a diagnostiky Fakultní nemocnice Hradec Králové
