Zpráva z RECYF 2024
Ve dnech 12.–13. 12. 2024 proběhl v hotelu NH Prague City XIII. ročník zasedání Registru pacientů s cystickou fibrózou RECYF 2024.
Na úvod přivítal účastníky předseda Mezioborové pracovní skupiny pro cystickou fibrózu při ČLS JEP doc. MUDr. Libor Fila, Ph.D.
V prvním bloku, nazvaném Čerstvá porce dat z registrů, byla uvedena Přehledová zpráva národního registru CF pro rok 2023 v prezentaci Mgr. Aleny Bílkové z Centra cystické fibrózy FN v Motole (CCF FNM). Celkem bylo ke dni 31. 12. 2023 v registru 713 žijících pacientů s cystickou fibrózou (CF), z nich do 18 let věku 333, nad 18 let věku 380, a to 347 mužů, 366 žen. Nově diagnostikovaných bylo toho roku 17 pacientů (16 z nich novorozeneckým screeningem). 14 pacientů nepřišlo v daném roce na kontrolu. Počty pacientů v centrech v roce 2023: Praha 370, Brno 144, Olomouc 97, Hradec Králové 56, Plzeň 46. Genotypově je 313 homozygotů F508del/F508del, 295 složených heterozygotů F508del/jiná varianta, 105 ostatních. Medián FEV1 v kategorii 6–9 let je 107,3 % n. h., 10–14 let 105,8 %, 15–19 let 103,4 %, 20–24 let 87 %, 25–29 let 88,2 %, 30–34 let 80,5 %, 35+ let 68,5 %. Medián BMI je v kategorii 18–21 let 21,96, 22–27 let 22,58, 28–31 let 23,05, 32–37 let 22,37, 38+ let 23,81. Kolonizaci dýchacích cest bakterií Staphylococcus aureus má celkem 33,4 % pacientů, Pseudomonas aeruginosa 13,0 %, komplexem Burkholderia cepacia 4,8 %, netuberkulózními mykobakteriemi 0,8 %. V roce 2023 podstoupili transplantaci plic 3 pacienti, celkem žije 46 pacientů s transplantovanými plícemi (21 mužů / 25 žen). Na vysoce efektivní modulátorové terapii (HEMT) modulátory kanálu CFTR (CFTRm) v roce 2023 bylo 468 pacientů (z 553 vhodných podle genotypu a věku).
Z dat za rok 2024 bylo celkem ke dni 13. 12. 2024 v registru 726 žijících pacientů, z nich je do 18 let věku 332, nad 18 let věku 394. Dětí ve věku do 18 let přibylo v roce 2024 k uvedenému datu celkem 16 českých (14 z novorozeneckého screeningu, 1 měl negativní screening, 1 tzv. pozdní diagnózu – narodil se před zavedením novorozeneckého screeningu) a 2 zahraniční (1 UA, 1 DK); další 3 přibyli v kategorii nad 18 let (2 nově diagnostikovaní, 1 přistěhován ze SR). Transplantaci plic podstoupili 2 pacienti. Zemřeli 2 dospělí pacienti. Na terapii CFTRm bylo aktuálně celkem 500 pacientů, z nich na kombinaci elexakaftor + tezakaftor + ivakaftor (ETI) 471 českých + 18 z UA.
Prof. MUDr. Pavel Dřevínek, Ph.D., z CCF FNM připojil data z Evropského registru CF (ECFSPR), jsou k dispozici za rok 2022. V ECFSPR je v roce 2022 zavzato 39 zemí, eviduje celkem 54 500 žijících pacientů, z nich je 54,5 % starších 18 let. V terapii CFTRm je u dětí ČR na 7. místě, u dospělých na 5. místě v Evropě (ČR si vede lépe než např. Británie či Německo).
Druhý blok nesl název Je to ještě cystická fibróza?
V přednášce CFSPID pohledem genetika prof. MUDr. Milan Macek, DrSc., z
Ústavu biologie a lékařské genetiky FNM nejprve vysvětlil, že termín CFSPID znamená nejasnou/neuzavřenou diagnózu CF při pozitivním novorozeneckém screeningu, v USA se používá termín CRMS (CF-related metabolic syndrome), v Evropě CFSPID (CF screening positive unclear/inconclusive diagnosis). Je definován jako dítě s pozitivním novorozeneckým screeningem (CF NBS) + a) chloridy v potu < 30 mmol/l a 2 varianty CFTR genu v pozici trans, z nichž alespoň jedna má nejasné fenotypové důsledky (variable clinical consequence – VCC), b) chloridy v potu v rozmezí 30–59 mmol/l a 0/1 patogenní varianta CFTR genu (CF-causing variant). Varianty (viz CFTR2 databáze) se dělí do 3 kategorií: varianty CF způsobující (CF-causing), těch je v databázi 1 085, pokud jsou v trans pozici s CF způsobující variantou, očekává se, že budou mít za následek CF, závažnost je variabilní; varianty s variabilním klinickým dopadem (variants of variable clinical consequence – VCC, n = 55), v pozici trans s CF-causing variantou se očekává, že u některých lidí vedou k CF, u jiných ne, jedinci bez CF mohou být asymptomatičtí, mít CFTR příbuzné onemocnění nebo CRMS/CFSPID; varianty nezpůsobující CF (n = 27), u kterých se neočekává, že by v pozici trans s CF-causing variantou vedly k CF, některé varianty, které nejsou příčinou CF, mohou u některých jedinců vést k CFTR příbuznému onemocnění. Podle národního registru je v ČR poměr CF ku CFSPID 2,5 : 1. K případné konverzi CFSPID na CF vedou klinické důvody, jako změna potního testu nebo klinické příznaky. K reklasifikaci CFSPID na CF pak vedou nové informace o CFTR variantě v CFTR2.org databázi. Pro variabilní, resp. nejasnou závažnost CFTR variant je namístě genetická konzultace. Každopádně fenotyp je důležitější než genotyp, jedince nelze rovnou označovat za nemocné, řada z nich má prognózu kvality a délky života bez rozvoje příznaků CF.
V příspěvku CFTR-Related Disease/Disorders se pak prof. Macek podrobněji věnoval problematice onemocnění souvisejících s dysfunkcí CFTR proteinu (CFTR-RD), což jsou „klinické jednotky s (některými) charakteristikami CF spojené s in vivo, in vitro a ex vivo průkazem dysfunkce CFTR proteinu, u kterých nejsou splněna diagnostická kritéria pro CF“.
Diagnóza CFTR-RD se opírá o: 1) průkaz dysfunkce CFTR v nejméně 2 nezávislých funkčních testech CFTR; 2) nález varianty v CFTR genu, která snižuje funkci CFTR, a průkaz dysfunkce CFTR in vivo nebo ex vivo v nejméně dvou funkčních testech; 3) nález dvou variant v CFTR genu, které snižují funkci CFTR, přičemž nejvýše jedna z variant je CF-causing; 4) úroveň reziduální funkce CFTR potřebné pro diagnózu CFTR-RD (10–30 % normy). Výzvou v této problematice pak je přístup k mutačně specifické terapii CFTR modulátory u CFTR-RD se zaměřením na diagnostiku odlišení aktivity CFTR u pacientů s CFTR-RD/CF/heterozygotů u jednotlivých případů. Ačkoli léčba CFTRm není dosud schválena pro pacienty s CFTR-RD a neexistují žádné důkazy o účinnosti v této populaci, výzkum v této oblasti je nutný, protože pacienti s CFTR-RD mají varianty, které na CFTRm „reagují“.
Následovala přednáška CFSPID pohledem pediatra, kterou přednesla MUDr. Jana Bartošová z Pediatrické kliniky FNM. Valná většina jedinců s CFSPID má suficientní zevně sekretorickou funkci pankreatu (normální hodnotu elastázy-1 ve stolici), nižší kultivační záchyt Staphylococcus aureus a Pseudomonas aeruginosa, řada má transientní respirační symptomy nespecifické pro CF, medián konverze či reklasifikace na CF je v 1,8 roku, a to častěji u dětí s iniciálně hraniční hodnotou chloridů v potu. K dispozici je SOP pro CFSPID (viz web Pracovní skupiny pro CF při ČLS JEP), základní body říkají: sledovat, poučit (minimalizovat stres a úzkost, ale vysvětlit, jakých symptomů je třeba si všímat), v případě potřeby konvertovat/reklasifikovat na CF a léčit. Kontroly mají být do 2 let tři, dále 1× ročně do 6 let věku a poté ve 12 a 18 letech. Nezbytnou součástí dispenzarizace je písemné poučení pro rodiče a PLDD ohledně možných příznaků CF se zaměřením na neprospívání, GIT symptomy a respirační příznaky, hlavně na dlouhodobou rýmu a kašel. Pokud se příznaky vyskytnou, je potřeba neprodleně kontaktovat centrum CF a nečekat na pravidelnou kontrolu. Motolské centrum CF má za období 2009–2024 zkušenost se 75 jedinci CFSPID, chloridy v potu stoupají hlavně v prvních dvou letech života, všichni sledovaní jsou pankreaticky suficientní, 9 má projevy respirační alergie, u žádného nebyla zachycena Pseudomonas aeruginosa, 6 dětí bylo překlasifikováno na CF (4,5 %). Vzhledem k přibývajícím zkušenostem s problematikou CFSPID je ke zvážení revize SOP a zvážení při nejednoznačném stavu zařazení low dose HRCT plic pro 6leté děti či adolescenty s CFSPID.
V příspěvku CFTR in vitro RNDr. Lucie Bořek Dohalská, Ph.D., z Ústavu lékařské mikrobiologie FNM představila možnosti využití Ussingova měření pro účely testování funkce CFTR kanálku, a to jednak k posouzení míry obnovení funkce CFTR proteinu vlivem nejrůznějších léků modulujících CFTR a dále s cílem zjistit, zda model nosních buněk dokáže predikovat klinickou odpověď pacienta na dostupnou léčbu za účelem personalizované medicíny u skupiny pacientů s CF, kteří mají vzácné nebo velmi vzácné mutace.
Třetí blok byl věnován tématu nazvanému Nadějné vyhlídky, nebo temné zítřky?
Ve sdělení Modulátory CFTR a (vzácné) mutace se prof. MUDr. Pavel Dřevínek, Ph.D., z CCF FNM věnoval vyhlídkám rozšíření indikací ETI. Žádost o rozšíření indikací byla odeslána na EMA v listopadu 2023, a to o 177 mutací již dříve schválených FDA (na podkladě dat in vitro), 5 splicing mutací 2789+5G>A, 3849+10kb C>T, 3272-26 A>G, 711+3A>G, E831X (nonsense s defektem ve splicingu) a o mutaci N1303K. Slibné výsledky o použití ETI u 18 vzácných mutací přináší studie 445-124 (a 445-125). K otázce ještě většího počtu vzácných mutací na ETI: z 655 mutací je podle databáze CFTR2 s aktivitou < 10 % zdravého CFTR (WT) 342 mutací, z nich 231 (67,5 %) odpovídá na ETI, ale 152 z nich není v žádném seznamu alel schválených k léčbě ETI [1].
V další prezentaci Vzácné mutace a co s nimi MUDr. Tereza Doušová, Ph.D., z Pediatrické kliniky FNM seznámila posluchače s problematikou určení, zda se u jedince nesoucího variantu CFTR o nejasné kauzalitě jedná klinicky o CF, nebo ne a potažmo zda by byl indikován k léčbě ETI. V CFTR2 databázi je k 25. 9. 2024 122 935 pacientů s více než 2 100 variantami CFTR, z nichž pouze u 1 167 je přiřazena kauzalita nemocnění. Cíle tzv. theratypingu je charakterizovat CFTR varianty (a zařadit do funkční třídy) na základě odpovědi k CFTRm. FDA theratyping uznává jako model pro testování odpovídavosti k CFTRm (práh 10 % WT). Od roku 2017 postupně rozšířila FDA indikaci k léčbě CFTRm na základě in vitro dat, schváleno bylo celkem 183 variant k léčbě Kalydeco®, Symdeko® a Trikafta®, resp. Trikafta® byla FDA schválena k léčbě 178 variant u pacientů starších 2 let. Theranostika, jež se stává synonymem pro personalizovanou medicínu, si pak klade za cíl diagnostiku CF a predikci odpovědi na léčbu CFTRm, např. s využitím výzkumu na intestinálních organoidech.
Přednášku Cystická fibróza za obzorem zaměřil doc. MUDr. Libor Fila, Ph.D., z Pneumologické kliniky FNM na současný stav a perspektivy péče o CF. S modulátorovou léčbou se CF nestala „vyřešenou nemocí“, ale stojí před námi nové výzvy ve smyslu zaměření se na dosud méně prozkoumaný vliv léčby na postižení horních cest dýchacích, funkci exokrinního pankreatu, diabetes a kostní nemoc, které jsou vázané na CF, avšak nepředpokládá se příznivé ovlivnění mužské plodnosti. Je třeba pečlivě monitorovat dlouhodobou účinnost a bezpečnost této celoživotní léčby, jak budou ve stárnoucí populaci s CF probíhat běžná onemocnění pokročilého věku, zejména kardiovaskulární a onkologická. Také nevíme, jak se změní adherence k modulátorové léčbě v adolescenci a v dospělosti u nemocných léčených od narození. Existuje i teoretická možnost zahájení modulátorové léčby ve fetálním období, kdy by přicházelo v úvahu i zabránění rozvoji pankreatické insuficience a mužské neplodnosti. Pro nemocné, kteří modulátorovou léčbu netolerují nebo mají genotyp na ni neodpovídající, je třeba vyvíjet i jiné terapeutické metody, jako je genová léčba a editace genetické informace, ale také účinnější symptomatické postupy zaměřené na mukociliární clearance, infekci dýchacích cest, zánět a oxidační stres. Aktuální je i otázka nerovného přístupu k léčbě podle ekonomiky v různých zemích světa kvůli vysoké ceně. V ČR pochopitelně sledujeme rostoucí náklady na péči, zvláště na centrové léky, diskutován je i rozvoj a financování center pro léčbu CF. Do budoucna je výzvou v péči o CF i uplatnění nových technologických metod s využitím telemedicíny či umělé inteligence.
Sdělením Reprodukční problematika v éře modulátorů přispěla MUDr. Alžběta Grandcourtová z Pneumologické kliniky FNM. Terapie modulátory CFTR vede ke zlepšení celkového zdravotního stavu i fertility pacientek a s tím související zvýšené četnosti gravidit, včetně neplánovaných. I když nejsou k dispozici dostatečná data, která by umožnila doporučit užívání CFTRm v graviditě a při laktaci, většina pacientek úspěšnou léčbu nepřerušuje. V této souvislosti je třeba zvažovat potenciální rizika přerušení léčby pro matku a plod versus teoretická rizika pro plod. Dosavadní data od dětí matek na modulátorové léčbě jsou optimistická. Více informací přinesou výsledky probíhajících retrospektivních studií k upřesnění možných dlouhodobých zdravotních rizik pro dítě při expozici léčbě modulátory před těhotenstvím a v jeho průběhu.
Ve čtvrtém bloku, tematicky zaměřeném na duševní zdraví, nazvaném Psycholog na modulátorech, zazněla nejprve kazuistika Mgr. Jana Machaly z Centra CF Dětské nemocnice FN Brno nazvaná Psychická dekompenzace v návaznosti na modulátorovou léčbu, s cílem upozornit na možnost vzácně se vyskytnuvší psychické dekompenzace po nasazení léčby ETI. Setkávání se s nežádoucími účinky tohoto typu by měla vést k vytvoření jednotného postupu psychologických/pediatrických kontrol s ohledem na premorbidní stav / stav po nasazení ETI, se stanovením za jak dlouho a v jaké frekvenci by kontroly v rámci sledování měly být. Důležité je informování o možných rizicích a podpora rodičovské kompetence rozpoznat obtíže; rizika jsou již v literatuře popsána. Je potřeba počítat a pracovat s tím, že i po kompenzaci psychického stavu snížením dávky léku mohou přetrvávat sekundární obtíže (narušené rodinné vztahy, pocity viny apod.).
Pokračovala Mgr. Pavla Hodková z Centra CF FNM sdělením Psychologie a modulátory. V éře CFTRm stoupá počet psychologických konzultací, ať už z preventivních důvodů v rámci zaměření se na nežádoucí účinky, či vyžádaných pacienty v souvislosti se změnou životního stylu, budoucností, partnerstvím, rodičovstvím atd. Modulátory mnohem silněji ukazují důležitost psychologické péče, než tomu bylo dříve, a to jak pacientům, tak odborníkům. Na mezinárodním poli se problematice věnuje Mental Health Working Group od ECFS, a to ve dvou sekcích, zaměřených na 1) výzkum, 2) klinickou péči a léčbu. Na internetových stránkách skupiny lze získat informace ve formě článků, letáků v různých jazykových verzích, guidelines, informace o projektech a výzkumu. Výsledky výzkumů vedlejších účinků ETI jsou prezentovány v literatuře. V Centru CF FNM proběhl dotazníkový průzkum mezi dospělými s CF na subjektivně pociťované vedlejší účinky po započetí léčby Kaftriem a v době vyplnění dotazníku se zaměřením na úzkost, deprese, střídání nálad jinak než obvykle, potíže se soustředěním, nervozitu, ztrátu motivace k činnosti, poruchy spánku, potíže s pamětí, chronickou únavu a jiné. Výsledky odpovídají mezinárodním výzkumům, častější jsou neuropsychické účinky, více vedlejších účinků je pozorováno u žen; ale žádný výsledek není statisticky významný. Dále Mgr. Hodková představila plánovanou mezinárodní studii u dětí s CF TIDES 2, do které by se mělo zapojit co nejvíce center CF.
Blok uzavřela přednáškou Cystická fibróza a psychofarmaka PharmDr. Eliška Maraczek Marková z pracoviště Úsek klinické farmacie, Nemocniční lékárna, FN Brno, Ústav farmakologie a toxikologie, Farmaceutická fakulta, Masarykova univerzita. Depresivní a jiná psychiatrická onemocnění mohou být častou komorbiditou pacientů s CF, ať už vlivem ETI, či nikoliv. Psychofarmaka jsou obecně léky s významným interakčním potenciálem. Pacienti s CF s jejich rozsáhlou chronickou medikací jsou skupinou rizikovou pro vznik těchto interakcí. PharmDr. Maraczek Marková prezentovala potenciálně závažné lékové interakce psychofarmak, na které by měl každý člen týmu (ošetřující lékař, klinický farmaceut, psycholog) pomýšlet. Dále se věnovala i léčbě infekčních exacerbací CF, resp. interakcím mezi antiinfekční léčbou a akutní či chronickou medikací psychofarmaky. Výsledek interakce na cytochromech je těžko predikovatelný, jelikož se uplatňuje více metabolických drah, vliv polymorfismů, do interakce vstupuje více léčiv. Opatrnosti je třeba vždy při nasazování silných induktorů (karbamazepin, rifampicin) či inhibitorů (klarithromycin, flukonazol) nebo léčiv s úzkým terapeutickým indexem (olanzapin, klozapin, valproát, lithium). Pokud je to možné, doporučuje se nenasazovat meropenem pacientům s valproátem, v jakékoliv indikaci. Důležité je i vnímat riziko prodloužení QT intervalu, které je téměř u všech psychofarmak, v kombinaci s fluorochinolony, makrolidy, azoly. Namístě je pravidelná monitorace EKG v průběhu podávání rizikové kombinace, hlídání a ovlivnění ostatních rizikových faktorů (krevního tlaku, tepové frekvence, iontogramu). Při nasazování linezolidu je žádoucí kontrola ostatní serotoninergní medikace, případně zavedení preventivních opatření.
V posledním bloku SOP, varia byly představeny SOP Tranzice z dětské na dospělou část, Nutriční péče, CFRD v dětském věku, které budou po definitivním dokončení k nalezení na webové stránce Mezioborové pracovní skupiny pro cystickou fibrózu při ČLS JEP.
Dále zazněla kazuistika MUDr. Anny Šmejkalové z Pediatrické kliniky FNM Nečekaný nález v dýchacích cestách u pacienta s CF, kdy u chlapce s cystickou fibrózou a mentální retardací došlo v důsledku pica syndromu aspirací stolice k nekrotizující pneumonii celého levého dolního plicního laloku a k významným atelektaticko-infiltrativním změnám v dolním laloku vpravo. Ke zprůchodnění bylo zapotřebí postupně celkem pěti bronchoskopických sezení s použitím kryosondy a extenzivních laváží.
S poslední odbornou prezentací, nazvanou K čemu je nám LCI, vystoupil MUDr. Václav Koucký, Ph.D., z Pediatrické kliniky FNM. Očišťovací index plic (LCI) je hlavním výstupním parametrem z testu vícevýdechového vyplavování dusíku z plic (N2-MBW). Test je vhodný pro vyšetření spolupracujících i nespolupracujících pacientů. Vyšetření podává výstupní informace o nehomogenitě ventilace plic (LCI), velikosti plic (FRCdil), odráží postižení periferie bronchiálního stromu (12. generace větvení) a má potenciál pro detekci změn v časných stadiích chronického respiračního onemocnění, v tomto případě u CF. Vyšetření lze využít k ohodnocení funkce plic u malých dětí, kupř. diagnostikovaných v rámci novorozeneckého screeningu, či u pacientů s mírným stupněm plicního postižení. Vyšetření nachází uplatnění i u pacientů na léčbě CFTRm, kde funkční postižení dýchacího traktu nemusí být zachytitelné konvenčními metodami (spirometrie), ale test N2-MBW může ukázat dysfunkci periferních dýchacích cest, tzv. small airway disease. Tímto lze v rámci dlouhodobého sledování pozorovat i efekt léčby.
Před závěrem konference využila prostor pro prezentaci Klubu nemocných cystickou fibrózou, z.s., (Klub CF) jeho předsedkyně Mgr. Simona Zábranská k představení aktuálních i plánovaných aktivit spolku.
Na závěr poděkoval předseda kongresu doc. MUDr. Libor Fila, Ph.D., všem účastníkům a organizátorům za přínosný průběh konference.
MUDr. Veronika Skalická
Pediatrická klinika 2. LF UK a FN v Motole
Literatura
- Bihler H, Sivachenko A, Millen L, et al. In vitro modulator responsiveness of 655 CFTR variants found in people with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2024; 23(4): 664–675.
