- evropská konference cystické fibrózy (47th European Cystic Fibrosis Conference) se konala 5.–8. června 2024 v Glasgow, UK. Každoroční setkání členů multioborových týmů ze specializovaných center pro léčbu cystické fibrózy (CF), převážně evropských, se těší vysoké účasti předních světových odborníků na diagnostiku a léčbu cystické fibrózy a jejích komplikací v dětském i dospělém věku. Letošní konferenci navštívilo celkem 2 061 účastníků ze 63 zemí.
Mezi aktuální témata patřily zejména:
- léčebné možnosti pro nemocné CF, kteří nesplňují aktuální indikace k modulátorové léčbě (včetně vzácných mutací) – aktuální možnosti genové terapie;
- optimální způsob vyšetření plicních infekcí (mikrobiologie) u nemocných bez produkce sputa – děti, nemocní na léčbě modulátory CFTR proteinu (CFTRm);
- stárnutí populace CF a problematika s tím spojená;
- hodnocení dlouhodobého efektu terapie (včetně CFTRm);
- efekt modulátorové léčby na mimoplicní tkáně (pankreas, játra, gastrointestinální trakt, kosti, ...);
- možnosti snížení zátěže pacientů léčbou/léky – redukce symptomatické terapie;
- prevence obezity a diabetu vázaného na CF (CFRD).
Aktuálně je v evropském registru CF vedeno 54 546 nemocných s cystickou fibrózou ze 39 zemí, z nichž již 54 % tvoří dospělí jedinci starší 18 let. Vyšší zastoupení dospělých je v souladu s věkovým procentuálním zhodnocením nemocných vedených v našem národním registru – dle dat z Českého registru CF je aktuálně v ČR 53,5 % nemocných starších 18 let.
Léčba modulátory CFTR proteinu (CFTRm) s sebou přináší velké benefity nemocným i jejich rodinám, ale je nadále nezbytné pravidelné sledování a současně i určitá obezřetnost s ohledem na možné nežádoucí účinky terapie. Aktuálně nejefektivnější vysoce inovativní léčbou je trojkombinace korektorů elexakaftoru a tezakaftoru s potenciátorem ivakaftorem (ETI, Kaftrio®) pro nemocné s minimálně jednou mutací F508del. Aktuálně je v ČR tato léčba dostupná dětským pacientům již od věku 2 let.
Páteční sympozium na téma Výstupy z klinických studií u dětí mladších dvou let obsahovalo několik stěžejních přednášek hodnotících plicní funkce, zánět, infekci i mimoplicní projevy onemocnění v raném dětském věku (< 2 roky). Prof. M. Stahl z berlínského centra pro CF se zaměřila ve své prezentaci na výběr plicního funkčního vyšetření dětí mladších 2 let, a to porovnáním spirometrického vyšetření, (baby)bodypletysmografie, impulzní oscilometrie v tomto věkovém období s metodou multiple-breath washout (MBW). MBW určuje homogenitu plicní ventilace pomocí lung clearance indexu (LCI); detekuje abnormální LCI u kojenců s CF (LCI byl signifikantně vyšší u kojenců – výsledky studie byly publikovány Davies et al., ERJ, 2017); dynamika LCI odráží stav plicní infekce (progrese LCI je spojena s detekcí patogenu dýchacích cest); LCI koreluje s markery zánětu dýchacích cest a dechovou frekvencí; LCI koreluje se strukturálními plicními změnami nemocných CF; LCI odráží i léčebné odpovědi kojenců s CF. MBW lze provádět multicentricky, ale jako nevýhody se jeví dosavadní absence obecně platných referenčních hodnot v tomto věkovém období, dále že normální LCI definitivně nevylučuje plicní patologii a že toto vyšetření může vyžadovat mírnou sedaci. Lze tedy shrnout, že LCI je u nemocných CF doporučováno již od raného věku.
Prof. T. Semple z londýnského centra pro CF prezentoval možnosti zobrazovacích vyšetření plic u dětí mladších 2 let (počítačová tomografie – CT, magnetická rezonance – MR). CT je citlivějším a specifičtějším vyšetřením z hlediska hodnocení plicního postižení (bronchiektázií) v porovnání s funkčním plicním vyšetřením. Výsledky klinických studií dokazují, že přítomnost jakéhokoli plicního postižení u dětí mladších 2 let predikuje závažnost onemocnění ve školním věku; dýchací cesty jsou u dětí s CF mladších 2 let větší a silnější v porovnání se zdravými jedinci stejného věku. RECOVER studie hodnotila efekt ETI terapie a potvrdila regresi strukturálních plicních změn během 12měsíčního užívání trojkombinace modulátorů CFTR proteinu u 117 nemocných s CF (věk 12–22 let). MR vyšetření plic je právem doporučováno jako vyšetření bez radiační zátěže vhodné k longitudinálnímu sledování časného plicního onemocnění i hodnocení efektu modulátorové terapie, zpomalující progresi onemocnění, resp. zamezující vzniku poškození plic u kojenců a předškolních dětí s CF. Jako optimální se jeví kombinované vyšetření MR hodnotící strukturální i funkční plicní změny, ale zatím není dostupné v běžné klinické praxi pro děti mladší 2 let.
Efekt modulátorové léčby je komplexní. Dochází ke zlepšení nutričního stavu (hodnotíme podle BMI; body mass index), ke zlepšení (zpomalení poklesu) plicních funkcí (hodnotíme podle FEV1; objem vzduchu vydechnutý s největším úsilím za první vteřinu po maximálním nádechu), k regresi strukturálních plicních změn (hodnotíme podle Brody II score CT skenů nebo podle MR plic), k poklesu hodnot potního testu a k významnému zlepšení kvality života (QoL). Velkým benefitem pro nemocné je možnost redukce symptomatické terapie, jedná se zejména o snížení frekvence inhalací hypertonického solného roztoku (3–6% NaCl) či rekombinantní lidské DNázy, ev. i inhalační antibiotické terapie, a dále snížení pankreatické substituce.
Otázkou zůstává, jak deeskalovat a případně následně ukončit symptomatickou terapii CF a/nebo respirační fyzioterapii (ACT; airway clearance techniques). Tohoto tématu se týkalo sobotní sympozium s názvem Ukončení terapie v éře CFTR modulátorů, kterému předsedali prof. P. Reix z Lyonu a prof. A. M. Dittrich z Hannoveru. Přednášející se zabývali možnostmi snížení či ukončení inhalační mukolytické a antibiotické léčby, fyzioterapie, ale i inzulinoterapie. Neexistuje jednoznačné obecné doporučení aplikovatelné pro všechny nemocné. Snížení symptomatické terapie musí být vždy individualizované, tj. doporučené individuálně danému pacientovi lékařem – specialistou na problematiku CF, a to na základě zhodnocení několika faktorů, zvláště věku nemocného, tíže plicního postižení, komorbidit, ale i možností/přístupu k léčbě CFTRm a léčebné zátěže. Na základě prezentovaných výsledků klinických studií lze konstatovat, že léčba CFTRm přinesla nemocným velký klinický benefit, že symptomatická inhalační terapie CF (kromě svého benefitu) je nákladná, časově náročná a zatěžující pro pacienty a že u nemocných, kteří jsou stabilní na trojkombinaci modulátorů (ETI), může být symptomatická inhalační mukolytická a antibiotická terapie deeskalována při zachování klinické stability, tzn. v praxi, že po domluvě se postupně sníží frekvence/ukončí léčba při pravidelném monitoringu – hodnocení klinického stavu, plicních funkcí (optimální je z dlouhodobého hlediska vyšetření LCI) apod. První kontrola po deeskakalaci této terapie je doporučena s odstupem 3 měsíců.
Co se týká respirační fyzioterapie v éře modulátorů CFTR, Lisa Morrison, hlavní fyzioterapeutka centra CF pro dospělé v Glasgow, diskutovala otázku týkající se (ne)zbytnosti fyzioterapie, její nutnosti u neexpektorujících nemocných. Potřebujeme tedy fyzioterapii, když na modulátorové léčbě klesá produkce sputa a většina nemocných (převážně dětských) již spontánně nevykašlává? Začátkem letošního roku byly publikovány aktualizované evropské standardy péče o nemocné s CF (ECFS Standards of Care) zahrnující i principy rehabilitační péče o nemocné s CF. Aktuálně neexistují důkazy PRO, ani PROTI fyzioterapii u nemocných s CF plně reagujících na CFTRm. Současně je vysoká variabilita v odpovědi na terapii CFTRm.
Je otázkou, pokud nemocný nevykašlává, zda opravdu sputum v dýchacích cestách nemá... Na letošní evropské CF konferenci bylo 7 posterů na téma indukovaného sputa. Výběr techniky airway clearance musí být individualizovaný, fyzioterapie znamená více než jen očistu dýchacích cest. Je třeba si uvědomit, že akutní exacerbace u mnoha nemocných i v éře modulátorů stále jsou a budou a že k dosažení nejlepších klinických výsledků je nezbytná optimální spolupráce pacienta (adherence). Dokud nebudou data (evidence-based), ACT je stále doporučována i v éře CFTRm terapie.
Karcinogeneze a prevence nádorů v éře CFTRm
Prof. D. Peckham prezentoval nejčastější typy nádorů v souvislosti se základní diagnózou CF a stárnutím populace CF nemocných. Mezi rizikové faktory se řadí zejména CFTR dysfunkce, snížení CFTR tumor supresorové funkce, vysoká zánětlivá aktivita, střevní dysbióza, strava s vysokým obsahem tuku a nízkým obsahem vlákniny, diabetes. Prevence onkologických onemocnění je zásadní, časná screeningová vyšetření včetně kolonoskopie jsou doporučována.
V rámci závěrečné plenární schůze byla velmi zajímavá přednáška prof. M. Amaral na téma Ztráta funkce CFTR a karcinogeneze. Pro onemocnění CF je typická porucha diferenciace epitelu, kdy proliferace je zesílena a regenerace narušena. Záchrana CFTR současnými modulátory částečně vrací epiteliálně-mezenchymální přechod (EMP) a částečně obnovuje diferenciaci, což dokazuje, že funkční CFTR protein (chloridový kanál) přímo udržuje stav epitelu a zabraňuje epiteliálně-mezenchymálnímu přechodu (dokonce i bez infekce, zánětu). V současné době je stále ještě prostor k dalšímu zlepšování – obnově mutantního CFTR proteinu pomocí modulátorů, zejména co se týká role CFTR při udržování stavu epitelu a při prevenci EMP a onkogeneze.
CFRD, diabetes mellitus vázaný na CF, obezita s ohledem na vyšší kardiovaskulární riziko u nemocných CF a aktuální možnosti genové terapie (vektory, mRNA, antisense oligonukleotidy) patřily mezi další diskutovaná témata na letošní konferenci. Aktuální informace na tato témata budou postupně obsahem dalších příspěvků na online portálu CF v praxi.
Během sobotní závěrečné plenární schůze jsme si potvrdili, jak výborně si Česká republika stojí z hlediska dostupnosti modulátorové léčby nemocným CF; prezentována byla významná celosvětová variabilita. Pro všechny nemocné, včetně těch na modulátorové terapii, platí, že adherence je nezbytná k zajištění optimálního efektu, a to adherence k modulátorům CFTR i k ostatní léčbě CF, čímž myslíme především inhalační symptomatickou terapii.
Další ročník této konference (48th European Cystic Fibrosis Conference) se uskuteční začátkem června 2025 v italském Miláně. Předpokládáme, stejně jako letos, bohatou aktivní účast zástupců multidisciplinárních týmů z českých a moravskoslezských specializovaných pracovišť pro diagnostiku a léčbu nemocných s CF.
MUDr. Marcela Kreslová, Ph.D.
Dětská klinika a Centrum cystické fibrózy FN Plzeň
V Plzni dne 13. 6. 2024
