Novinky v éře modulátorové terapie

Novinky v éře modulátorové terapie

XIII. ročník zasedání českého registru pacientů s cystickou fibrózou (RECYF) se uskutečnil ve dnech 12.–13. 12. 2024 v Praze a jako každoročně, i letošní konference členů multioborových týmů specializovaných center pro léčbu cystické fibrózy (CF) v České republice (ČR) sloužila ke sdílení novinek týkajících se nových terapeutických postupů, přístupů a aktuálních témat prezentovaných na letošních zahraničních kongresech.

Modulátory CFTR proteinu

Zavedení modulátorů CFTR proteinu (CFTRm) do klinické praxe znamenalo velký mezník pro nemocné s CF a jejich rodiny, s možností redukce každodenní symptomatické terapie, a to zejména snížení frekvencí inhalací hypertonického solného roztoku a snížení pankreatické substituce.

Podle výsledků již publikovaných dat byla nemocnými za nejvíce zatěžující složku symptomatické léčby považována respirační fyzioterapie, dále inhalační antibiotická léčba a až následně inhalace hypertonické soli a rekombinantní lidské dornázy alfa; naopak užívání azitromycinu bylo nemocnými vyhodnoceno jako nejméně zatěžující, pravděpodobně vzhledem k perorálnímu, a ne každodennímu užívání makrolidového antibiotika [1].

Aktuálně nejefektivnější vysoce inovativní léčba trojkombinací korektorů elexakaftoru a tezakaftoru s potenciátorem ivakaftor (ETI, Kaftrio®) je dostupná v ČR již od věku 2 let pro nemocné s mutací F508del přítomné alespoň na jedné z alel. Efekt CFTRm terapie je komplexní. Dochází ke zlepšení nutričního stavu hodnoceného podle BMI (body mass index), ke zlepšení plicních funkcí, respektive ke zpomalení jejich poklesu (hodnoceno spirometricky podle parametru FEV₁ – objem vzduchu vydechnutý s největším úsilím za 1. vteřinu po maximálním nádechu), k regresi strukturálních plicních změn (hodnocených podle Brody II skórovacího systému CT plicních skenů), k poklesu až normalizaci hodnot potního testu, což komplexně přispívá k významnému zlepšení kvality života nemocných s CF.

Současně je zřejmé, že ETI terapie vede ke snížení bakteriální nálože ve sputu i ke snížení celkové populační prevalence patogenů typických pro CF včetně obávaných non-tuberkulózních mykobakterií (NTM). V USA došlo k poklesu pozitivní kultivace NTM ze 14 % (2019) na 10,3 % (2022) podle registru (CFFPR). A jaká je situace u nás? Aktuálně je v české národní databázi registrováno 726 žijících nemocných s CF, z nichž již 394 (54,3 %) je starších 18 let. Zvyšující se zastoupení dospělých potvrzuje obecně platnou změnu věkového rozložení v CF populaci při dobré péči o nemocné, stejně jako nízké procento kolonizovaných. Podle aktuálních dat CF registru je v ČR 13 % nemocných s chronickou infekcí Pseudomonas aeruginosa a jen 0,8 % s chronickou infekcí NTM. V předchozím roce 2023 dokonce nebyl žádný nový záchyt NTM infekce v dětském věku a pro plicní postižení při NTM infekci (NTM-PD) byl léčen jen jeden dětský pacient, a to s následně úspěšnou eradikací na ETI terapii při pokračování NTM eradikační léčby.

ETI a NTM

Studie PREDICT (PRospective Evaluation of NTM Disease In CysTic fibrosis trial) je prospektivní multicentrickou observační studií zahrnující netransplantované nemocné s CF starší 6 let, expektorující, s pozitivním záchytem NTM při dosud neléčené NTM infekci, a to z 19 center CF
v USA, která tvoří konsorcium CCF NTM. Pětinu z celkového počtu 304 účastníků studie tvořili dětští pacienti. Medián věku byl 30 let, přičemž z hlediska plicního funkčního nálezu se jednalo
o nemocné s mediánem FEV₁ 78 %. Infekce M. abscessus complex či duální infekce byly diagnostikovány ve 39 % případů, infekce M. avium byla prokázána v 61 %. Studie porovnávala dvě podskupiny nemocných ve vztahu k ETI léčbě, podskupinu bez ETI terapie (113 nemocných) s podskupinou na léčbě ETI (191 nemocných), a prokázala mezi těmito skupinami rozdíl (a)
v záchytu pozitivní NTM kultivace ze sputa (39 % vs. 11 %), (b) v průměrné roční prevalenci NTM-PD (11,3 % vs. 2,5 %), (c) v celkové dlouhodobé prevalenci NTM-PD (54,9 % vs. 7,8 %). Pro klinickou praxi z toho vyplývá, že v éře CFTRm terapie trvá produkce sputa (zvláště v dospělosti, s možností každoročního vyšetřování sput na NTM) i riziko NTM infekce, ale významně klesla NTM pozitivita i incidence plicního postižení při NTM infekci (NTM-PD). Dále, že NTM je obtížnější prokázat vzhledem k ústupu expektorace (vykašlávání sputa zejména u dětí a dospívajících), což znamená, že ETI terapie vede ke snížení frekvence i objemu produkovaného sputa a k nižší bakteriální náloži. Z toho vyplývá maximální snaha o zaměření se na vývoj nových, citlivějších diagnostických a prognostických markerů.

ETI a fertilita

ETI terapie má pozitivní vliv nejen na respirační a gastrointestinální systém, ale působí komplexně, i s efektem na reprodukční ústrojí. Co se týká fertility žen s CF na léčbě ETI, je z dat z registrů zřejmé, že počet těhotenství se v éře ETI významně zvýšil a hovoříme o tzv. baby boomu.

V roce 2023 byly publikovány výsledky studie hodnotící vývoj plicních funkcí a stabilitu onemocnění (počet akutních exacerbací) u 163 těhotných z 11 center CF za desetileté období (2010–2020) s ohledem na plánované početí [2]. Z celkového počtu 226 těhotenství se ve 40 % jednalo o neplánovanou graviditu. Hodnocené parametry se vztahovaly k období 1 roku před těhotenstvím a 1 roku po porodu. Věkový průměr těhotných byl 29,6 roku s průměrem FEV₁ 75,4 % a BMI 22,5 kg/m² před otěhotněním. Mezi oběma skupinami těhotných žen (s plánovaným vs. neplánovaným otěhotněním) nebyl zjištěn rozdíl v plicních funkcích – v obou skupinách došlo ke zhoršení FEV₁ (p = 0,625), ale byl prokázán signifikantně vyšší roční počet akutních exacerbací (p = 0,029) u žen neplánovaně gravidních. Pro klinickou praxi z toho vyplývá, že v éře CFTRm terapie se významně zlepšila fertilita žen a je nezbytná maximální snaha o optimální prekoncepční péči a současně i dlouhodobé sledování dětí matek na léčbě ETI. Na rozdíl od žen, co se týká fertility mužů v éře modulátorů CFTR proteinu, CFTRm neobnovují funkci chámovodu (vas deferens) u již narozených chlapců s CF, ale podle dostupných literárních dat existuje možnost obnovy vývoje chámovodu in utero.

ETI a mekoniový ileus       

Mekoniový ileus (MI) patří mezi první klinický projev onemocnění CF a je až v 50 % případů spojen s komplikacemi – volvulem, atrezií, nekrózou, perforací střeva.

Podle literárních dat jsou dostupné zatím jen 3 kazuistiky s úspěšnou prenatální léčbou ETI, ale současně dosud není objasněno, jaká je míra expozice plodu CFTRm. ETI lze detekovat v pupečníkové krvi, plazmě novorozence i mateřském mléce. Odpověď na otázku, zda léčit prenatálně plod s mekoniovým ileem, není a ani nemůže být aktuálně zodpovězena, neboť je nezbytné zohlednit nejen etické hledisko zahájení ETI terapie u zdravé těhotné ženy s cílem léčit plod, ale i zdravotní, bezpečnostní a finančně preskripční. Důležitý je i timing zahájení ETI terapie s posouzením vlivu možných dalších faktorů v graviditě, zohlednění variability v placentárním přenosu ETI i stanovení optimální dávky ETI. A právě tyto poslední uvedené faktory mohly být příčinou neúspěšné prenatální ETI terapie s ohledem na mekoniový ileus plodu v jednom prezentovaném případu na letošním CF kongresu. Vždy je ale důležitý multidisciplinární přístup s respektováním postoje rodiny. Navíc 20 % prenatálně diagnostikovaných případů dilatace střev plodů s CF se spontánně vyřeší, proto lze spekulovat, zda ojedinělé již publikované kazuistiky s úspěšnou prenatální léčbou nebyly právě součástí těchto 20 %. Je třeba zohlednit i širokou variabilitu závažnosti MI, jehož průběh může být benigní se spontánním vyřešením až po stav se závažnými komplikacemi. Platí, že podobná dilatace střev u dvou plodů v daném gestačním týdnu může mít různý vývoj, který nelze predikovat. V současné době není u nás dostupná možnost prenatální modulátorové terapie, a to ani legislativně. Aktuální publikovaná zahraniční data jsou jen minimální, jedná se zatím o ojedinělé kazuistiky užití modulátorů v graviditě.

Studie Mayflowers (Maternal And FetaL Outcomes in the ERa of ModulatorS) registruje všechny případy prenatální léčby CF.

Závěrem si dovolím shrnout komplexní efekt aktuálně nejefektivnější modulátorové terapie elexakaftor/tezakaftor/ivakaftor s výbornou dostupností pro nemocné v ČR a současně i optimistickou vizi pro možnost nové trojkombinace modulátorů CFTR proteinu vanzakaftor/tezakaftor/deutivakaftor s právě probíhajícími klinickými studiemi. Každá léčba s sebou nese riziko nežádoucích účinků, proto při současné možnosti ETI terapie již od věku 2 let je nezbytné pečlivé sledování dětských nemocných, zejména precizně v nejnižší věkové skupině 2–6 let.

Literatura

1. Gifford AH, Mayer-Hamblett N, Pearson K, Nichols DP. Answering the call to address cystic fibrosis treatment burden in the era of highly effective CFTR modulator therapy. J Cyst Fibros. 2020; 19(5): 762–767.
2. Peng G, Taylor-Cousar JL, Lee M, et al. Association between unplanned pregnancies and maternal exacerbations in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2023; 22(5): 796–803.

MUDr. Marcela Kreslová, Ph.D.
Dětská klinika a Centrum cystické fibrózy FN Plzeň